Publié le 22 décembre 2020 – Mis à jour le 22 décembre 2022

Conception de peptidomimétiques à architecture modulable comme inhibiteurs/modulateurs d’interactions protéine-protéine, notamment des mimes du domaine BH3 hélicoïdal de peptides pro-apoptotiques ciblant Bcl-xL et/ou Mcl-1.

Modélisation de l’interaction de l’hélice de type PolyProline I d’un α-peptoïde (à gauche) et d’un arylopeptoïde modèle (à droite) avec le sillon hydrophobe de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL

Modélisation de l’interaction de l’hélice de type PolyProline I d’un α-peptoïde (à gauche) et d’un arylopeptoïde modèle (à droite) avec le sillon hydrophobe de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL

Les interactions protéine-protéine (PPIs) jouent un rôle essentiel à tous les niveaux du fonctionnement cellulaire ce qui en font des cibles thérapeutiques extrêmement intéressantes. Cependant, l'identification d’inhibiteurs ou modulateurs puissants capables de cibler des interactions impliquant des surfaces étendues (> 800Å2) demeure un challenge. Des inhibiteurs de PPIs peuvent être obtenus en mimant les segments de reconnaissance protéine-protéine dans leur conformation bioactive et les peptoïdes (i.e. oligomères de glycine N-substitués) sont une classe de peptidomimétiques particulièrement prometteuse pour y parvenir. Ces pseudo-peptides présentent de nombreux avantages sur leurs homologues peptides en ce qui concerne leur accès (facilité de synthèse - diversité chimique) et leur comportement en milieu biologique (résistance aux protéases - meilleure biodisponibilité).

Nos travaux sont centrés sur la conception, la synthèse et l’étude des propriétés de repliement des α-peptoïdes et de composés apparentés pour des applications en reconnaissance moléculaire. Des mimes du domaine BH3 hélicoïdal de peptides pro-apoptotiques sont conçus afin d’inhiber l’effet anti-apoptotique des protéines Bcl-xl et Mcl-1.  En effet, il a été démontré qu’il est primordial de co-inhiber ces deux protéines pour pouvoir induire la mort de cellules tumorales chimio-résistantes dans certains cancers. Une première famille d’oligomères, mimant un peptide pro-apoptotique, a été conçue puis évaluée par RMN en présence de Mcl-1 ou Bcl-xL (CRMN, Lyon). Des interactions significatives avec le sillon hydrophobe de ces deux protéines ont été mises en évidence. L’activité de cette première famille sur la restauration de l’apoptose de cellules tumorales ovariennes est actuellement évaluée (BioTICLA, Caen). Les premiers résultats sont prometteurs et des travaux de modélisation moléculaire ont débutés (Service Modélisation ICCF) afin de mieux comprendre les interactions peptidomimétique-protéine mises en jeu.