ICCF - COM : Inhibiteurs d’Enzymes et de Récepteurs

Publié le 10 décembre 2020 – Mis à jour le 22 décembre 2022

Les protéines kinases, impliquées dans la régulation de multiples processus biologiques, constituent des cibles pertinentes afin de développer de nouveaux outils et/ou candidats médicaments pour mieux comprendre/traiter diverses pathologies dont certains cancers. Nos travaux portent sur le développement de nouveaux inhibiteurs de ces enzymes.

Modélisation par docking avec AutoDock Vina du mode d’interaction du composé VS-II-173 dans le site catalytique de la kinase Pim-1.

Modélisation par docking avec AutoDock Vina du mode d’interaction du composé VS-II-173 dans le site catalytique de la kinase Pim-1.

Depuis la mise sur le marché de l’Imatinib (inhibiteur de Bcr-Abl), qui constitue la preuve de concept de l’utilisation des inhibiteurs de protéines kinases dans le traitement de certaines tumeurs, de nombreux travaux visent le développement d’inhibiteurs d’autres kinases impliquées dans les processus de cancérisation. Compte tenu de l’existence d’un grand nombre de kinases (plus de 500), ayant toutes le même substrat naturel (l’ATP), l’une des difficultés majeures est l’accès à des inhibiteurs relativement sélectifs. Ainsi nos objectifs portent sur la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l’ATP, principalement des hétérocycles originaux visant à combler l’espace chimique non exploité. Actuellement, nos travaux ciblent :

  • une kinase mitotique : l’Haspine (AAP Projet Pluri-Equipes – Ligue contre le cancer (2018), Plan Cancer – Projets de recherche dans le domaine de la physique, de la chimie et des sciences de l’ingénieur appliqués au Cancer (2019-2021)). Dans ce cadre, en collaboration avec un groupe de Roscoff, nous avons identifié une famille chimique présentant une activité nanomolaire sur l’Haspine avec un bon index de sélectivité vis-à-vis des kinases possédant une forte homologie structurale avec l’Haspine.  

  • la famille des kinases Pim (AAP Région – Pack Ambition International (2020-2021). Ces travaux réalisés en collaboration avec un groupe finlandais de Bergen ont permis l’identification et la caractérisation d’une pyrazolophenanthridine VS-II-173 sélective de cellules de leucémies myéloïdes aigues y compris des cellules de patients résistantes aux traitements classiques présentant des mutations associées à de mauvais pronostics.

Malgré les avancées les plus récentes, il reste encore beaucoup à faire dans le développement des inhibiteurs de kinases comme par exemple : augmenter le nombre de kinases pour lesquelles des inhibiteurs ont été identifiés (actuellement ~ 20% du kinome), identifier des inhibiteurs allostériques plutôt que des composés ciblant la poche de liaison à l'ATP et concevoir des composés ciblant spécifiquement des kinases mutées. Nos prochains objectifs visent à répondre à ces attentes.