IMoST - Evaluation préclinique de chélatants spécifiques du cuivre-64 pour l’immuno-TEP

Images SPECT/CT de la biodistribution du 125I-trastuzumab sur un modèle murin Balb/c de xénogreffe orthotopique de cancer du sein (BT-474). gauche : 24 h post-injection / droite : 48 h post-injection. La flèche indique la position de la tumeur.

Lors d’études pharmacologiques réalisées au sein de l’UMR 1240 INSERM/UCA en vue d’accéder à un radiotraceur dédié à l’imagerie TEP des pathologies dégénératives et tumorales du cartilage, un complexe macrocyclique azoté du ⁶⁴Cu (radionucléide émetteur de positons) s’est révélé être particulièrement stable tant in vitro qu’in vivo. De surcroit ce dernier a pu être obtenu de façon quasi-quantitative en appliquant des conditions douces de radiomarquage (température, pH). Ces données suggèrent que ce chélatant macrocyclique pourrait être d’un intérêt certain pour le radiomarquage par le ⁶⁴Cu de molécules fragiles telles que des anticorps ou leurs fragments (ScFv, diabody, Fab, minibody…).

Afin de valider cette hypothèse, trois ligands bifonctionnels comportant soit des chélatants connus du ⁶⁴Cu (i.e. DOTA, NODAGA) soit le macrocycle en question seront synthétisés puis conjugués par chimie bio-orthogonale SPAAC (Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition) à un anticorps anti-HER2, le trastuzumab, fonctionnalisé au préalable par un nombre fixe de fonctions azotures. Après radiomarquage par le ⁶⁴Cu, la stabilité des différents radioimmunoconjugués sera étudiée tant in vitro (temps, température, milieu, résistance à la transchélation, à la transmétallation) qu’in vivo (biodistribution, métabolisme) sur modèle murin de xénogreffe de cancer du sein HER2+ en situation orthotopique (lignée BT-474).

Ce programme de recherche est réalisé en collaboration avec l’équipe IMT « Innovation Moléculaire et thérapeutique » du laboratoire GICC « Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire » de l'Université de Tours (EA7501, Dr Nicolas Joubert) ainsi que le GIP Arronax de Nantes.