IMoST - Ciblage des transporteurs MCT

Publié le 21 décembre 2020 – Mis à jour le 22 décembre 2022

Ce projet repose sur le développement de molécules radiofluorées substrats des transporteurs de monocarboxylates MCT1 ou MCT4 pour permettre la visualisation de l’expression tumorale de ces transporteurs par imagerie TEP. Cette imagerie pourrait permettre (i) une stratification des patient(e)s exprimant ou non ces transporteurs avec une valeur pronostique et (ii) permettre la sélection des malades pouvant bénéficier d’un traitement à partir d’inhibiteurs spécifiques de ces deux transporteurs en cours de développement.

Les MCT permettent les échanges de lactate entre les cellules tumorales oxydatives et glycolytiques; et l'exploitation métabolique des cellules stromales par les cellules tumorales oxydatives.

Les MCT permettent les échanges de lactate entre les cellules tumorales oxydatives et glycolytiques; et l'exploitation métabolique des cellules stromales par les cellules tumorales oxydatives.

Le cancer du sein est un enjeu de santé majeur, notamment pour certains sous-types agressifs et difficiles à traiter comme le cancer du sein triple négatif (CSTN). Une large partie de la recherche sur le cancer du sein se focalise aujourd’hui sur cette forme agressive. Afin de définir de nouvelles cibles permettant le développement de thérapies ciblées, d’améliorer le pronostic et la survie des patientes, de nouvelles cibles sont en cours d’études précliniques et cliniques. Une de ces nouvelles cibles d’intérêt est le transporteur de soluté membranaire de monocarboxylate MCT4 qui permet l’expulsion du lactate produits en grande quantité par les cellules cancéreuses en zone hypoxique. Ce transporteur fait partie de la famille SLC16A, qui compte MCT1 qui joue, lui aussi, un rôle majeur dans de nombreux cancers dont celui du sein (PMID: 25449995). MCT4 a été clairement démontré comme un facteur de mauvais pronostic dans le CSTN. Plusieurs inhibiteurs ont été développés pour ces 2 transporteurs et notamment l’inhibiteur de MCT1/MCT2 AZD3965 en essai clinique de phase I/II par la société AstraZeneca. Ce traitement semble prometteur, il est donc intéressant de développer un outil diagnostic permettant de définir les patientes pouvant prétendre à ce traitement mais également de suivre l’efficacité de celui-ci. Le développement d’un radiotraceur permettant l’imagerie fonctionnelle de ces transporteurs membranaires apparaît donc comme un outil indispensable aujourd’hui
Nous développons donc une plateforme moléculaire sur la base d’un motif structural d’inhibiteur compétitif spécifique de MCT4 pour développer un nouveau radiotraceur iodé ou fluoré. Une accumulation suffisante de ces molécules marquées avec une cinétique de distribution adaptée permettra l’imagerie des tumeurs positives pour ces transporteurs.