iGReD - Empreinte génomique et contrôle épigénétique de la détermination cellulaire

Publié le 18 décembre 2020 – Mis à jour le 22 décembre 2022

Etude des bases épigénétiques des défauts d’expression dans les gliomes et glioblastomes

Une altération dans le contrôle de la marque H3K27me3 est la cause principale des quatre défauts d’expression que nous avons identifiés dans les gliomes dans les gliomes

Une altération dans le contrôle de la marque H3K27me3 est la cause principale des quatre défauts d’expression que nous avons identifiés dans les gliomes dans les gliomes

Notre thématique s’inscrit dans la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression anarchiques des gènes dans les cellules cancéreuses.  Nous étudions plus particulièrement cette question dans le gliome malin, l’un des types le plus répandu de tumeurs cérébrales.  Par le biais d’une étude moléculaire  exhaustive, menée sur les échantillons de la tumorothéque Auvergne Gliome nous avons récemment révélé que la majorité de ces défauts transcriptionnels ne sont pas liés à des défauts de méthylation ADN mais plutôt dus à une altération  dans le contrôle de la marque histone  H3K27me3 (Financement Plan cancer, pour plus de détails Cf  PMID: 31533980). Sur ce constat nos projets actuels visent à déterminer les causes de cette altération. Dans ce cadre nous avons identifié un nouvel ARN non-codant au locus HOXA. Nous avons établi son importance dans la biologie des cellules initiatrices de glioblastomes (CIGs) (Financement CLARA) et nous développons maintenant des approches pour déterminer son mode d’action (Financements ARC et La Ligue). En parallèle, nous explorons le lien entre l’hypométhylation globale du génome et la dérégulation de H3K27me3 dans les cellules cancéreuses. Notre hypothèse originale est que la transcription antisens depuis les rétroposons L1, conséquence de l’hypométhylation, peut induire l’expression aberrante de gènes adjacents qui vont eux même influencer la dynamique de la marque H3K27me3. Ce projet, mené sur des lignées de CIGs (collaboration Pr. Karayan-Tapon, Poitiers) s’appuie sur des approches moléculaires, cellulaires, de séquençage de 3iéme génération et bio-informatiques (financement La Ligue et Fondation Brou de Lauriére).

Sur un aspect transversal, nous avons également établi qu’une combinaison de signatures moléculaires aux loci HOX constitue un marqueur avec une haute valeur pronostique. Cette combinaison, qui a reçu une décision favorable à un dépôt de brevet par Inserm Transfert, nécessite maintenant d’être validée sur une cohorte étendue de gliomes.

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