M2ISH - Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l'Hôte

Persistance intracellulaire d’une bactérie CoPEC dans une cellule épithéliale intestinale humaine T84 après 24 heures d’infection. Observation en microscopie électronique à transmission (M2iSH, CICS-grossissement de 20 000 fois).

L’initiation, la promotion et l’échappement tumoral sont non seulement déterminés par le génotype des cellules tumorales, mais aussi par leurs interactions avec le micro-environnement. Dans le contexte du cancer colorectal (CCR), les bactéries qui composent le microbiote intestinal semblent jouer un rôle important dans la carcinogenèse colique. Plusieurs études indépendantes dont celles de notre laboratoire ont montré que la muqueuse intestinale de patients atteints de CCR est anormalement colonisée par des souches d’Escherichia coli particulières nommées CoPEC ( pour « colibactin-producing E.coli »). Dans différents modèles murins prédisposés au CCR, le rôle pro-carcinogène des CoPEC a été démontré. Ces bactéries sont capables de favoriser la prolifération cellulaire via l’induction de phénomènes de sénescence accompagnés de la production de facteurs de croissance, et par l’induction d’un micro-environnement pro-carcinogène (augmentation de l’inflammation et des neutrophiles associés à la muqueuse, ainsi qu’une diminution des lymphocytes T anti-tumoraux). Récemment nous avons montré que l’autophagie permettrait de réguler les effets pro-tumoraux des CoPEC. Les mécanismes d’action de ces bactéries notamment aux premières étapes de la carcinogène sont en cours d’étude et pourraient définir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Une autre partie de nos travaux suggèrent que les CoPEC pourraient être utilisées comme biomarqueurs de mauvais pronostic. Nous avons été les premiers à montrer que la présence des CoPEC est associée à plusieurs facteurs cliniques de mauvais pronostic (Stades TNM III/IV, dissémination aux ganglions, phenotype MSS). Récemment, nous avons pu observé qu’une infection chronique avec les CoPEC induisait une résistance aux traitements anti-PD-1 dans un modèle murin de CCR. A la suite de ces résultats, deux études cliniques sont actuellement en cours avec le CHU de Clermont-Ferrand (projet Metabiote- Pr Pezet, Drs Véziant et Gagnière) et l’institut de cancérologie de Montpellier (projet Micare-Pr Rouanet) pour évaluer la valeur pronostique des CoPEC soit dans la prise en charge chirurgicale des patients CCR soit dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer du rectum.

Autres Partenaires du GCCA

• CHU de Clermont-Ferrand - Service de Chirurgie Digestive
• CHU - Pôle de Biologie Médicale et d'Anatomie Pathologique 
• CHU de Clermont-Ferrand - Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation
• IMoST : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• NEURO-DOL : Physiopathologie et pharmacologie de la douleur et de la migraine