CHELTER - Rôle de l'hétérogénéité intraclonale et de l'environnement leucémique dans la résistance aux leucémies chroniques

A et C : identification des cellules LMC et LLC dans les hématons medullaires. B: Démonstration de l’hétérogénéité épigénétique (méthylation de l’ADN) intra-clonale du clone LMC au diagnostic. D : Evolution génétique sub-clonale de la LLC selon les différ

Les hémopathies chroniques sont des pathologies cancéreuses touchant les sujets d’âge médian entre 50 et 65 ans, dont la prise en charge a bénéficié récemment de thérapies ciblées particulièrement efficaces. Cependant, la guérison de ces patients reste minoritaire et l’évolution variable. Comprendre les mécanismes de résistance/sensibilité aux thérapies ciblées selon les caractéristiques individuelles est essentiel.

Notre stratégie est basée sur une étude, des cellules primaires au plus proche des conditions in vivo, de deux hémopathies : Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) et Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC).

Dans le modèle de la LMC, les différentes populations cellulaires peuvent être identifiées par cytométrie en flux. Nous avons pu ainsi démontrer une variabilité du ciblage des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) au sein du clone d’un même patient et d’un patient à l’autre. Etant donné que les cellules du clone LMC possèdent la même anomalie génétique, cible des ITK, d’autres mécanismes doivent être impliqués, et notamment épigénétiques. Nous avons démontré qu’il existait une hétérogénéité intra-clonale épigénétique (méthylome) avec un profil spécifique pour les cellules leucémiques immatures. Un projet est en cours pour, d’une part, identifier les marques de méthylation liées à la résistance ou la sensibilité aux ITK (protocole EPIK) et, d’autre part, étudier l’hématopoïèse non maligne afin de mieux comprendre la relation entre le terrain génétique/épigénétique du patient, la dynamique télomérique et la résistance et l’évolution de l’hémopathie.

Dans le modèle de la LLC, nous avons démontré par un suivi d’anomalies génétiques identifiées par NGS que le clone LLC était capable de s’adapter à chaque thérapie ciblée. Les travaux les plus récents montrent que des modifications du métabolisme pourraient participer à la résistance à certaines thérapies ciblées ; cet axe est en cours d’exploration, en collaboration avec une équipe du GReD.

L’ensemble de ces résultats permettront d’identifier des biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux thérapies ciblées, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, et fourniront suffisamment de données pour pouvoir construire des algorithmes décisionnels voire de prédisposition à ces hémopathies.

Autres Partenaires du GCCA

• GReD - REpiH : Régulation Epigénétique et Hématopoïèse
• GReD - Empreinte génomique et contrôle épigénétique de la détermination cellulaire